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研究背景

先前的研究發(fā)現(xiàn)，在急性病毒感染中，特異性CD8＋T細(xì)胞能夠通過(guò)分泌抗病毒細(xì)胞因子有效清除病毒。然而，在慢性病毒感染期間，病毒特異性CD8＋T細(xì)胞卻會(huì)進(jìn)入功能“耗竭”的狀態(tài)，表現(xiàn)較差的效應(yīng)器功能，喪失記憶潛能。

實(shí)際上，這種功能“耗竭”CD8+ T細(xì)胞依然能夠在慢染過(guò)程中控制病毒復(fù)制，使病毒維持在相對(duì)較低的水平，沒(méi)有在短時(shí)間內(nèi)爆發(fā)。目前，這背后的機(jī)制還知之甚少。

研究成果

發(fā)現(xiàn)重要CD8+ T細(xì)胞亞群

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus , LCMV）慢染的小鼠中，表達(dá)趨化因子受體CXCR5的eCD8+ T細(xì)胞亞群對(duì)控制病毒復(fù)制起到關(guān)鍵的作用。 這些CXCR5+CD8+ T細(xì)胞會(huì)優(yōu)先定位于B細(xì)胞濾泡（B-cell follicles）中。

兩類(lèi)細(xì)胞表型和功能差異

研究人員比較了CXCR5+ 和CXCR5- CD8+ T細(xì)胞的表型和功能。引人注目的是，與CXCR5-亞群相比，CXCR5+CD8+ T細(xì)胞表達(dá)了更低水平的抑制性受體分子PD-1和 Tim-3，以及更高水平的刺激性分子KLRG1。

為了闡明兩種細(xì)胞亞群在功能、狀態(tài)等方面的差異，研究人員進(jìn)行了RNA測(cè)序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CXCR5+亞群與CXCR5-亞群的基因表達(dá)模式差異非常大。具體來(lái)說(shuō)，CXCR5+亞群中基因編碼的TNF家族蛋白及其受體，和某些趨化因子受體更加豐富。這表明了兩個(gè)細(xì)胞亞群的不同細(xì)胞狀態(tài)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利用T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移治療慢染小鼠時(shí)，CXCR5+CD8+ T細(xì)胞亞群比CXCR5−亞群表現(xiàn)出更好的治療潛力。此外，聯(lián)合抗PD-L1療法還對(duì)降低病毒載量產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。

Diagrammatic summary of the fate of CXCR5+ CD8+ T cells during chronic viral infection.（圖片來(lái)源：Nature）

重要調(diào)控因子：Id2/E2A

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，Id2/E2A軸是產(chǎn)生CXCR5+CD8+ T細(xì)胞亞群的重要調(diào)控因子。研究鑒定出了19種可能與兩種細(xì)胞亞群基因表達(dá)差異相關(guān)的轉(zhuǎn)錄-結(jié)合基序（transcription-binding motifs）。值得注意的是，V$E47_02（一種與轉(zhuǎn)錄因子E2A亞型E47相關(guān)的結(jié)合基序）在CXCR5+亞群中顯著富集。

據(jù)了解，E2A是轉(zhuǎn)錄因子bHLH家族中的一員，根據(jù)bHLH結(jié)構(gòu)域的不同，E2A蛋白具有兩種形式：E12和E47。與這一結(jié)果相一致的是，與CXCR5-亞群相比，CXCR5+細(xì)胞亞群表達(dá)了更低水平的Id2，它的作用是對(duì)抗E2A的轉(zhuǎn)錄活性。

研究結(jié)論

這一研究證實(shí)，在慢性病毒感染期間，Id2/E2A軸驅(qū)動(dòng)病毒特異性CD8 T細(xì)胞分化為不同的CXCR5+和CXCR5-亞群。CXCR5-CD8+ T細(xì)胞位于T細(xì)胞區(qū)（T cell zone），受?chē)?yán)重原位抑制性微環(huán)境的影響，表現(xiàn)出嚴(yán)重的耗竭（exhaustion）。

相比之下，CXCR5+CD8+ T細(xì)胞會(huì)遷移到B細(xì)胞濾泡中。這一區(qū)域的抑制性微環(huán)境較弱，有效防止了這類(lèi)細(xì)胞效應(yīng)器功能的快速損失。

不過(guò)，隨著Id2表達(dá)的增加，CXCR5+ CD8+ T細(xì)胞zui終也會(huì)變成CXCR5- CD8+ T細(xì)胞。研究證實(shí)，這一新轉(zhuǎn)換而成的CXCR5- CD8+ T具有更好的細(xì)胞毒性；離開(kāi)B細(xì)胞濾泡后，它們能夠更有效的清除病毒感染細(xì)胞。

研究還表明，HIV特異性CXCR5+CD8+ T過(guò)繼轉(zhuǎn)移或者靶向E2A/Id2軸有望更有效地清除HIV感染。此外，考慮到慢性病毒感染和癌癥之間很大程度上共享了T細(xì)胞耗竭機(jī)制，這項(xiàng)研究可能為癌癥免疫療法帶來(lái)新的曙光。